Mỗi chương trình Gặp nhau cuối tuần thường xoay quanh một chủ đề nhất định được đưa ra bàn luận và châm biếm. Trong phiên bản đầu tiên, cấu trúc của mỗi số phát sóng thường bao gồm một tiểu phẩm hài của miền Nam vào đầu chương trình và một tiểu phẩm của miền Bắc vào cuối chương trình. Xen giữa là phần chính của chương trình, với các phần trò chuyện, giao lưu và các tiểu phẩm được thực hiện ở trường quay kết hợp với những đoạn ghi hình ngoại cảnh. Gặp nhau cuối tuần cũng có các khách mời là những nhân vật nổi tiếng trong xã hội để cùng thảo luận và thể hiện suy nghĩ của họ về vấn đề được đề cập đến. Khi chương trình quay trở lại vào năm 2025, chương trình được tiết lộ sẽ không theo một format cố định mà luôn được thay đổi theo từng số phát sóng, và khán giả sẽ không thể đoán được điều gì sẽ xảy ra tiếp theo.