Двадцять шість років тому Сем і Дін Вінчестери втратили матір через таємничу демонічну силу, після чого батько виховав їх як справжніх солдатів. Він навчив їх розпізнавати зло, що ховається в темних куточках Америки, і розповів, як його нищити. Наприкінці четвертого сезону Сем мимоволі зламав останню Печатку, звільнивши Люцифера. Тепер Апокаліпсис почався, а ангели готуються до вирішальної битви. Серед небесного хаосу та природних катастроф брати разом із ангелом-вигнанцем Кастіелем мають знайти спосіб здійснити неможливе: зупинити самого Диявола.
Сем, Дін і Боббі намагаються оговтатися після звільнення Диявола з Пекла. Поки світ здригається від перших ознак Апокаліпсису, брати отримують приголомшливі новини від пророка Чака. З'ясовується, що ангели мають власні плани на Вінчестерів, і роль братів у майбутній війні виявляється значно вагомішою, ніж вони могли собі уявити.
Мисливець Руфус Тернер кличе Боббі, Сема та Діна на допомогу через навалу ворожих сил у його місті. Прибувши на місце, брати з'ясовують, що ситуація набагато жахливіша, ніж вони уявляли, а мешканці опинилися в полоні кривавого божевілля. Тим часом Кастіель вирушає на пошуки самого Бога — єдиного, хто може допомогти зупинити Люцифера та врятувати світ.
Сем вирішує назавжди покінчити з полюванням, але це виявляється не так просто після несподіваного візиту гостя з минулого. Тим часом Дін та Кастіель об’єднують зусилля, щоб вистежити архангела Рафаїла. Вони сподіваються, що він знає, де шукати Бога, адже це їхній останній шанс зупинити Апокаліпсис, що насувається.
Дін відмовляється об'єднатися з Семом для боротьби з Дияволом, але несподівано прокидається через п'ять років у майбутньому. Він опиняється посеред пустки, де вірус «Кроатон» перетворив більшість населення на некерованих убивць. Зустрівши свою майбутню версію, Дін бачить фінал гри Люцифера та жахливі наслідки рішень, які він приймає сьогодні.
Сем і Дін вирушають до містечка, де людей вбивають давно померлі знаменитості. Розслідування набуває дивного повороту, коли підлітки заявляють, що бачили викрадення свого друга самою Періс Гілтон. Братам доведеться з'ясувати, яка надприродна сила використовує образи всесвітньо відомих ідолів для своїх кривавих цілей.
Сем і Дін розслідують низку дивних убивств, які дивним чином повторюють сюжети казок та міських легенд. Брати виходять на 11-річного хлопчика на ім'я Джессі й усвідомлюють, що все, у що він вірить, стає реальністю. Кастіель попереджає, що дитина становить смертельну небезпеку для всього світу, і вимагає радикальних заходів, щоб зупинити цю неконтрольовану силу.
Сем і Дін виходять на відьмака, який проводить підпільні ігри в покер, де замість грошей ставлять роки життя. Боббі вирішує ризикнути, сподіваючись знову встати на ноги, але програє 25 років і починає стрімко старіти. Намагаючись врятувати друга, Дін також програє парі та перетворюється на старого, тому тепер виживання всієї команди залежить виключно від майстерності Сема в цій небезпечній грі.
Сем і Дін опиняються всередині божевільного телевізійного всесвіту, де вони змушені грати ролі в різних шоу: від безглуздого ситкому та медичної драми до дивного японського ігрового проєкту. Брати підозрюють, що за цим стоїть Фокусник, і намагаються знайти вихід із цього абсурду. Проте кожен новий «канал» стає дедалі небезпечнішим, а справжня особа їхнього мучителя виявляється значно могутнішою, ніж вони могли уявити.
Суперфанатка Беккі використовує телефон Чака, щоб хитрощами заманити Сема та Діна на з'їзд прихильників книжок «Надприродне». Брати опиняються в оточенні людей, переодягнених у них самих, які розігрують рольові квести за мотивами їхнього життя. Проте гра стає смертельно небезпечною, коли в готелі з'являється справжній розлючений привид, і Вінчестерам доводиться братися до роботи під поглядами десятків власних «копій».
Сем, Дін і Кастіель нарешті дістають Кольт і вирушають на пошуки Люцифера, сподіваючись відправити його назад у Пекло. Це справжнє зібрання мисливців: до команди приєднуються Боббі, Еллен та Джо, щоб разом вступити у вирішальний бій. Для багатьох із них ця ніч може стати останньою на Землі, адже ціна перемоги над Дияволом виявляється надто високою.
Колишній мисливець Мартін, який зараз перебуває на лікуванні, кличе Сема та Діна на допомогу до психіатричної лікарні. Брати погоджуються стати пацієнтами закладу, щоб вистежити таємничого монстра, який полює на хворих. Проте перебування в ізоляції швидко доводить обох до межі, вивільняючи їхніх внутрішніх демонів і змушуючи братів зіткнутися з власним божевіллям.
Гері, підліток-невдаха, використовує закляття обміну тілами та міняється місцями з Семом. У захваті від своєї нової зовнішності та фізичної сили, Гері (у тілі Сема) разом із Діном береться за розслідування, паралельно розважаючись у барах і залицяючись до жінок. Тим часом справжній Сем опиняється в тілі підлітка, змушений терпіти надмірну опіку батьків та всі складнощі шкільного життя.
Ангели відправляють Анну в минуле, щоб убити Джона та Мері Вінчестерів до народження Сема. Вони вірять: якщо Сем не народиться, Люцифер не отримає своє вмістилище. Кастіель відправляє братів у 1978 рік, де вони знову зустрічаються зі своїми молодими батьками. Мері впізнає Діна, оскільки вже бачила його раніше, але намагається приховати правду від Джона, поки брати відчайдушно намагаються захистити власне право на існування.
На День святого Валентина Кастіель допомагає Сему та Діну розшукати Купідона, оскільки містяни починають вбивати один одного заради кохання. Проте, коли Купідон заявляє про свою невинуватість, брати з'ясовують, що в місто прибув Голод — один із чотирьох Вершників Апокаліпсису. Його присутність змушує всіх навколо піддаватися своїм найтемнішим і найнебезпечнішим бажанням.
Сем і Дін розслідують дивні події в рідному місті Боббі: мертві повстають із могил, але замість нападів вони просто повертаються до своїх родин. Коли брати звертаються до Боббі за допомогою, той просить їх не втручатися і поїхати геть. Підозрюючи недобре, Дін з’ясовує, що покійна дружина Боббі також повернулася до життя. Проте невдовзі «зомбі» починають проявляти агресію, і Боббі постає перед неможливим вибором: знову втратити кохану чи дати місту загинути.
Потрапивши в засідку розлючених мисливців, Сем і Дін гинуть від вогнепальних поранень і потрапляють до Раю. Кастіель попереджає, що Захарія вже розшукує їх там, тому братам потрібно зачаїтися і знайти ангела на ім'я Джошуа, який спілкується безпосередньо з Богом. Під час своєї подорожі крізь найкращі спогади Вінчестери зустрічають старих друзів та членів родини, усвідомлюючи справжню ціну свого минулого.
Сем і Дін потрапляють у засідку демонів, але їх рятують озброєні жителі невеликого релігійного містечка, які знають про Апокаліпсис і вміють давати відсіч нечисті. Брати знайомляться з пастором Гідеоном та його донькою Лією, яку всі вважають пророчицею. Лія стверджує, що виконує волю небес, обіцяючи кожному місце в Раю, проте її накази стають дедалі жорстокішими. Вінчестери усвідомлюють, що під маскою святості ховається загроза, яка стравлює людей між собою.
Дін починає вірити, що єдиний спосіб зупинити Люцифера — це погодитися стати вмістилищем для Михаїла, але ангели раптово заявляють, що він їм більше не потрібен. Дін, Сем і Кастіель із жахом дізнаються про новий «запасний план» небес, який загрожує знищенням усього людства. Щоб запобігти тотальній війні на Землі, брати знову кидають виклик Захарії, а на сцену повертається несподівано знайоме обличчя з їхнього минулого.
Сема та Діна викрадає група язичницьких богів, серед яких Калі, Ганеш та Бальдр, і тримає їх у заручниках у невеликому готелі. Боги хочуть використати братів як розмінну монету, щоб зупинити Апокаліпсис, але з’являється Габріель і попереджає: якщо Люцифер знайде їх, він знищить усіх. На жаль, через зраду одного з богів Диявол таки приходить на зустріч, перетворюючи готель на криваве поле битви.
Демон Кроулі пропонує Сему та Діну допомогу в пошуку решти перснів Вершників, щоб знову ув’язнити Люцифера. Брати не довіряють йому, поки Кроулі не виводить їх на Бреді — демона, який є «зв'язковим» Чуми та відповідає за поширення смертоносного вірусу. Для Сема це розслідування стає особистим, адже Бреді має прямий стосунок до його трагічного минулого, і братам потрібно вибити з нього інформацію, поки Апокаліпсис не перейшов у незворотну фазу.
Кроулі пропонує Боббі розкрити місцеперебування четвертого Вершника, Смерті, в обмін на його душу. Розуміючи, що без останнього персня зупинити Апокаліпсис неможливо, Боббі неохоче погоджується на угоду. Поки Сем і Дін намагаються здолати Чуму, той випускає проти них смертоносний вірус, що змушує Кастіеля втрутитися. Тим часом Дін вирушає на зустріч із самим Смертю, щоб обговорити долю Люцифера, і укладає небезпечний союз, ціна якого може виявитися надто високою.
Вирішальна битва між добром і злом неминуча. На тлі наближення Апокаліпсису Сем і Дін усвідомлюють, що в них більше не залишилося варіантів, і приймають болючі рішення, які назавжди змінять їхні життя. Поки світ балансує на межі знищення, один із улюблених героїв постає перед обличчям смерті, а історія Вінчестерів доходить до своєї трагічної та епічної розв'язки.