Сезон по-прежнему был посвящен хирургической ординатуре пяти молодых интернов, которые пытаются найти баланс между вызовами своей конкурентной карьеры и трудностями, определяющими их личную жизнь. Действие происходило в вымышленной больнице Сиэтл Грейс, расположенной в городе Сиэтл, штат Вашингтон. В то время как в первом сезоне акцент был сделан главным образом на неожиданном влиянии операционного поля на главных героев, во втором представлен подробный взгляд на личное прошлое каждого персонажа, сосредоточив внимание на последствиях, которые их решения оказывают на их карьеру. На протяжении всего сезона появлялись новые сюжетные линии, включая любовный треугольник между Мередит Грей, Дереком Шепардом и Эддисон Монтгомери, главную сюжетную линию сезона. Также большое развитие получила сюжетная линия, включающая отношения Иззи Стивенс с пациентом Денни Дюкеттом, что привело к одобрению критиков и положительному отклику фанатов.
Эддисон, жена Дерека, продолжает свои попытки закрепиться в Сиэтл Грейс в качестве высококлассного специалиста по эмбриональной хирургии. Джо — владелец бара, где часто собираются медработники из больницы, вызывает всеобщую симпатию, в том числе и у Алекса. Ричард еще находиться на больничной койке, поэтому в качестве «своих глаз и ушей» в Сиэттл Грейс он выбирает Джорджа. Берк хочет пригласить Кристину на настоящее свидание, но у нее есть свое мнение на этот счет. Мередит вынуждена работать вместе с женой своего бойфренда.
Между Мередит и Эддисон появляется напряжение. Мы узнаем, почему Дерек и Эддисон не вместе. Бейли ставит Джорджа в безвыходное положение. Остальные практиканты оперируют семью, которая только что пострадала в автокатастрофе.
Кристина и Мередит пытаются выяснить, должна ли Кристина рассказать Берку о том, что беременна до того, как случится крайняя ситуация. Алекс и Иззи сближаются, в то время как мать Мередит подбирается уж слишком близко.
Пока Кристина пытается выздороветь, выясняется, что она - очень трудная пациентка, визит матери никак не улучшает её поведения. А мать Мередит, доктор Эллис Грей, гоняет по кругу персонал всей больницы.
Мередит и доктор Шепард должны убедить религиозного человека дать разрешение дочери на операцию. Эллис возобновляет свою любовную интригу с Ричардом. Алекс и Джордж должны сделать операцию в условиях, далеких от идеальных, чтобы спасти жизнь офицеру полиции.
Жертв крушения поезда привозят в Сиэттл Грэйс и созывается весь персонал. Дерек говори Вебберу провести операцию. Иззи должна принять решение, схожее с таким, как её дружба с Мередит и будущая карьера.
Кристина, Иззи и Мередит занимаются Шейном, мужчиной, который оказывается сумасшедшим и клянется, что он беременный. Дело Шейна привлекает внимание всего персонала.
Мередит старается избегать супругов Шепард. Кристина и Берк идут на свидание. Дерек просит Мередит не игнорировать его, пока не появляется Эддисон
В Сиэттл Грэйс - день Благодарения. Но праздники там не в порядке вещей. Мередит и Дерек пытаются оказать поддержку семье после того, как их родственник перенес серьёзную травму
Дори Расселл — беременная женщина, которая ждет появление сразу 5 дочек.У трех девочек проблемы со здоровьем и каждой требуется помощь специалистов: кардиолога для одной, невропатолога — для второй, а третьей потребуется операция на брюшной полости. Алекс и Дерек должны заняться пациентом с опухолью, имеющую побочным эффектом сильную жажду
Кристина Янг испытывает легкую симпатию к Констанции Фергюсон (специально приглашенная звезда - Розанна Аркетт), тюремной заключенной, которая подвергает опасности свое здоровье, чтобы избежать одиночного заключения.
Начинается сезон отпусков, но ни у кого нет хорошего настроения. Это последний день Алекса в больнице, если только он не сдаст экзамен по практике на следующий день, и все помогают ему, поэтому он добивается успеха.
Кристина обеспокоена новогодней работой. Пациент Иззи, Денни Дакетт, хочет двух вещей: пересадку сердца и Иззи. Эддисон замечает трейлер Дерека, Джордж лечит подростка-гермафродита, напуганного своим ранним половым созреванием.
Мередит и Кристина лгут друг другу о своих взаимоотношениях с Мистером Мечтой и Берком соответственно. Джорджу поручают выписать пациентку, которая не хочет покидать больницу. Алекс пытается определиться со специализацией после успешной сдачи экзаменов.
Все медсестры больницы Сиэттл Грэйс бастуют, оставляя докторов в одиночестве. Джордж отказывается пересечь кордон пикетчиков и сам присоединяется к забастовке.
С утра у Мередит плохое предчувствие, она не хочет идти на работу, но друзья заставляют ее. Когда привозят серьёзно пострадавшего пациента, опасность начинает угрожать не только его жизни, но и всей больнице.
Дерек продолжает оперировать, когда узнает о нынешней ситуации Мередит. Мередит волнуется об этой ситуации. В общем, Сиэттл Грэйс по-прежнему находится под черным кодом и положение только ухудшается.
Отношения Дерека и Эддисон потрясены до глубины души, когда в Сиэтл Грейс приезжает бывший друг, и его присутствие обещает встряхнуть нескольких членов персонала. Отношения Берка и Кристины страдают, когда раскрывается один из ее секретов.
Мередит и Джордж испытывают напряжение после родов дома и на работе, и это заставляет остальных врачей гадать, что происходит.
Врачи по уши в своих обычных уровнях драмы. Мередит справляется с негативной реакцией на сон с Джорджем, Джордж и Берк сближаются способами, которые беспокоят и пугают Кристину, Кристина застревает на обязанности менять подгузники, Бейли ввязывается в дело, хотя она все еще должна быть в декретном отпуске, Эддисон и Дерек разговаривают, а Иззи все еще критикует Алекса из-за Денни Дюкетта, пациента с сердцем, которому не поставили сердце.
После серии смертей в больнице некоторые сотрудники становятся очень суеверными. Иззи беспокоится о Денни и сталкивается с Алексом. Пациент с ОКР сводит Кристину с ума. Дерек и Эддисон обсуждают свои отношения с Мередит. Ричард лечит друга 17-летней давности, который раскрывает секрет о темном времени в своем прошлом, связанном с Эллис. Джордж получает нагоняй о женщинах, с которыми он не разговаривает. Берк и Кристина спорят о том, чтобы выгнать Джорджа.
Мередит и Иззи занимаются вязанием. Дерек оперирует Эндрю, чемпиона по правописанию, получившего серьезную травму головы. Бейли участвует в операции Эндрю, потому что беспокоится, что коллеги не признают ее нацистский статус теперь, когда она мать.
Пациентка Эддисон — мать семерых детей, католичка. Эддисон попадает в беду, узнав, что муж пациентки не будет использовать противозачаточные средства. Дерек лечит адвоката по разводам, который спрашивает, нужны ли Дерек ее услуги.
Персонал посещает стажера из другой больницы, у которого кратковременная потеря памяти. Этот стажер по имени Маршалл также стал причиной автомобильной аварии, в которой пострадали супружеская пара, их будущий ребенок и родители женщины, которых также лечат сотрудники.
Джордж и Дерек работают вместе, у Денни все еще нет сердца, а Мередит попадает в пару с Кэлли. Девочка на 12-й неделе беременности умирает в операционной, и ее родители пытаются сохранить жизнь ребенку. Это вызывает напряжение между Дереком и Эддисон. Чрезмерная реакция одного из врачей объединяет двух препирающихся пациентов. Финн все еще лечит Дока от медицинских проблем.
Денни нужно сердце, иначе будет хуже. Иззи и Джордж сходят с ума, пытаясь достать ему сердце. У Дерека в руках жизнь друга, когда он оперирует Берка, в которого выстрелили. Берк не может оперировать Денни после того, как у Денни остановилось сердце, и теперь Денни в тяжелом состоянии. Кристину назначают ответственной за отделение неотложной помощи, и она беспокоится о Берке.
Этот эпизод — вторая часть двухчасового финала сезона. Ричард пытается получить информацию от Эддисон о состоянии члена семьи. Кэлли и Джордж говорят о его чувствах. Мередит и Дерек говорят о Доке.