A quarta temporada mostra Clark e seus amigos no último ano do colegial e tendo em centro sua tentativa de unir as três pedras do conhecimento. Clark já possui 17 anos e completa ao longo da temporada 18 anos, deixando de ser um adolescente e iniciando a vida adulta. Clark também tenta lidar com o novo relacionamento de Lana com Jason Teague, e luta com bruxas do século XVII. Lois Lane, prima de Chloe, chega na cidade. A amizade de Clark e Lex se torna cada vez mais tensa.
Clark volta para Smallville reprogramado como Kal-El. Intencionado a cumprir o seu destino, Kal-El atinge os céus para roubar um poderoso cristal de kryptonita.
Clark e Lois Lane estão investigando a aparente morte de Chloe, mas são impedidos por um oficial do exército, o General Sam Lane, que é o pai de Lois.
Clark enfrenta uma nova e surpreendente inimiga na forma de uma garota tímida do colégio que faz uma cirurgia plástica para melhorar sua aparência.
Clark entra para o time de futebol americano e, imediatamente, fica com a posição de zagueiro quarterback após o antigo zagueiro ter uma briga com o novo assistente do treinador, Jason.
Depois que Jonathan tem sua carteira roubada, Clark vai em super velocidade atrás do assaltante mas fica surpreso quando ele não consegue acompanhá-lo.
Clark ouve um chamado bem doloroso através dos seus ouvidos e vai até a prisão onde Lionel está preso.
Chloe está dentro de um jogo de dinheiro com um aluno intercambiário Mikail Mxyzptlk e perde seu dinheiro no jogo de futebol.
Depois que Lana soletra um texto de um livro escrito no século XVI, ela, Lois e Chloe ficam possuídas por bruxas que foram queimadas.
Depois que Lex é acusado de matar uma jovem mulher, Clark resolve provar sua inocência e ele pede ajuda de uma improvável fonte.
Um experimento secreto de Lex na LuthorCorp sai errada e resulta em uma perigosa toxina que foi solta em Smallville.
Alegando estar curada, Alicia (Sarah Carter) é liberada do hospital Belle Reve e volta a Smallville para reatar seu relacionamento com Clark .
Lana e Jason são atacados e quase mortos por um assaltante que não foi reconhecido e Alicia parece ser o principal suspeito.
No esforço de recrutar Clark para o time de futebol deles, os Met U enviam a estrela do time deles, Geoff para mostrar a Clark os campus da Met U.
Enquanto dirige, Lois acidentalmente atropela um cachorro e leva ele de volta para a fazendo para ele se recuperar.
Depois de descobrirem que Jason e Lex estão na China procurando com um misterioso cristal kryptoniano,
A irmã mais nova de Lois, Lucy (Peyton List) que não se dá bem com Lois, chega em Smallville e encanta todos que ela conhece.
Uma pequena visão do futuro de Lex Luthor é revelada depois de uma explosão de kryptonita que divide Lex em dois e seu lado negro - Alexander - é liberado.
Chloe, surpresa, é nomeada para Rainha do Baile e tenta conversar com Clark e Lana que hesitam ao ir ao baile com ela
Kevin, um garoto que pode causar perda temporária de memória nas pessoas, usa seus poderes em Clark e deixa ele com total amnésia.
Ao investigar uma cratera em uma plantação de milho, Clark e Lana encontram um bebê que não tem pais e o levam para a fazenda dos Kents.
Clark deve impedir que um fotógrafo da escola depois que ele arma e simula uma escola secreta e começa a sequestrar estudantes.
Clark começa a juntar as peças do motivo no qual veio à Terra depois que ele tem um pesadelo que algo horrível irá acontecer em Smallville.