TV의 최고 코미디 쇼의 여섯 번째 시즌이다. 찰리 쉰, 존 크라이어와 앵거스 T 존스는 남자, 여자, 섹스, 연애, 이혼, 어머니, 이혼부, 형제 관계, 대체 가족, 돈과 제일 중요한 것, 사랑에 대한 코미디에 출연한다.
6시즌 첫 회에선 찰리가 자신을 빼닮은 아들을 가진 옛 애인(레나 소퍼, 24시)과 마주친다. 마틴 멀(로잔느)이 찰리의 약사로 출연한다.
앨런(주연 존 크라이어)이 찰리에게 빌려준 돈을 받으려다가 넘지 말아야 할 선을 넘는다.
찰리는 요리에 도전하고, 앨런은 한 번에 두 여자와 데이트에 도전한다. 한편, 제이크(앵거스 T. 존스 분)는 맥주에 도전한다.
찰리는 앨런의 귀여운 접수원(특별 출연 켈리 스테이블스)에게 작업을 걸고 앨런은 걱정 속에 파국을 기다린다.
세 남자는 제이크의 담임 선생님이었던 파스테르나크와 우연히 마주친다. 나락에 빠진 파스테르나크를 도와주려고 찰리가 방도 주고 일자리도 주는데 상황이 종잡을 수 없는 방향으로 흐른다.
주디스(주연 마린 힌클)가 허브(주요 조연 라이언 스타일스)를 쫓아내자 앨런이 문을 두드리러 간다.
찰리와 허브는 같이 놀 여자들을 찾고 앨런은 주디스로부터 벗어나려 한다.
찰리의 새 여자 친구 첼시(제니퍼 테일러)는 찰리에게 자신의 집에서 밤을 보내자고 제안한다. 한편 앨런은 제이크에게 벌을 주려 한다.
제이크가 찰리의 이웃집 딸과 사라졌는데, 그 이웃집 주인이 전 NFL 선수(마이클 클락 던칸 본인)였다. 제이크를 보호해 줄 사람은 찰리밖에 없다.
에블린이 제이크의 대학 등록금을 주겠다고 제안하자 앨런은 다시 일할 필요가 있는지 고민하기 시작한다.
절친했던 친구가 갑자기 죽자 찰리는 자신의 무모한 삶을 돌아본다. 오스카상 후보에 오른 제임스 얼 존스가 본인 역으로 출연한다.
찰리와 제이크는 식당 종업원을 유혹하기 위해 서로 경쟁하고, 앨런은 지압원 접수원에게 성적으로 강하게 끌리지만 자제하려고 노력한다. 에미상 다수 수상자 캐럴 케인이 멀리사의 엄마로 특별 출연한다.
주디스가 딸을 임신했는데, 앨런은 자신이 아이의 생부라고 생각한다. 한편, 제이크는 기분이 안 좋아 보이는데 찰리는 그 이유를 알 것 같다.
앨런의 가족이 앨런을 충분히 소중히 대하지 않는다고 생각한 멀리사(특별출연 켈리 스테이블스)는 앨런에게 자기와 자기 엄마(특별 출연 캐럴 케인)의 집에 와서 살라고 한다.
찰리가 커플 상담을 받게 된다.
찰리는 첼시(제니퍼 테일러 분)가 돌아오기 전에 침실에서 자고 있는 반나체 여성(다이오라 베어드 분)을 내보내야 하는 상황에 처했다.
찰리는 첼시(제니퍼 테일러)에게 사랑한다고 고백하지만 기대했던 대답을 듣지 못한다.
첼시가 병이 났다. 찰리는 이런 첼시를 피하고만 싶다.
주디스의 새 남편 허브가 제이크와 함께 찰리 집에 오고 찰리는 집에 모인 남자들의 모습을 보고 저렇게 늙을 수는 없다고 생각한다.
드디어 만난 에블린과 첼시. 찰리는 둘이 친해지지 못하게 훼방 놓으려 한다.
첼시는 앨런에게 자신의 새 친구와 소개팅을 시켜주는데, 그 친구는 로즈(특별 출연 멜라니 린스키)였다!
찰리는 첼시와의 동거를 마지못해 승낙해 독신 생활이 사라지자 슬픔에 빠지고, 앨런은 집 안의 자기 공간이 얼마 남지 않았음을 깨닫는다.
앨런과 첼시가 단짝처럼 친해지자 찰리는 이 상황을 즐긴다.
찰리는 미아가 돌아왔다는 말을 듣고 첼시와의 관계에 의문을 품기 시작한다. 한편 찰리와 앨런, 허브는 진통이 온 주디스를 서둘러 병원으로 데려간다.