La decima stagione riprende sei mesi dopo il finale della nona stagione: Frank sfrutta il suo infortunio alla gamba per raccogliere quanti più farmaci possibile e le sue imprese lo portano da un vecchio amico. Debbie governa la famiglia Gallagher con il pugno di ferro. Lip affronta la sua relazione con Tami. E Gallavich ritorna mentre Ian e Mickey riaccendono la loro relazione in prigione sia come compagni di cella che come amanti.
Frank approfitta del suo infortunio e Debbie escogita una truffa tutta sua. Lip e Tami ricevono una sorpresa. Carl fa rientro a casa dall'accademia militare.
Messo sotto pressione da Debbie, Frank ha intenzione di fare soldi per mantenere il suo posto in famiglia, ma Mikey ha dei piani più grandi per lui.
Mentre Liam comincia a conoscere i membri della sua famiglia ritrovata, le pressioni da genitore gravano su Lip. Intanto, Ian e Mickey prendono una decisione sul loro futuro.
Frank e Mikey partono per una giornata piena d'avventura in città, all'inseguimento dei sogni di Mikey. Intanto Carl ottiene più di quel che ha contrattato quando decide di aiutare Anne.
Al rientro di Tami, Lip fatica a cedere il controllo. La lotta di Debbie per gli alimenti si aggrava; Carl giocherella con i suoi interessi romantici. Ian torna a casa in libertà vigilata.
Messa in un angolo dalla battaglia per il beneficio di morte di Derek, Debbie lotta per proteggere Franny da Pepa. Intanto, una figura del passato di Kev gli fa rivalutare la sua infanzia.
Mentre Carl fa il suo dovere civico, Ian e Micky vengono coinvolti in una rischiosa truffa per Paula. Kev e V si infiltrano per cercare nuovi clienti, ma una tragedia si abbatte sull'Alibi.
Debbie valuta pro e contro di un nuovo percorso professionale; Frank scopre la verità sulla situazione abitativa di Faye. Lip e Tami sono in disaccordo su chi deve prendersi cura di Fred.
Ian fatica a riallacciare i rapporti con Mickey dopo il loro litigio. Frank torna indietro nel tempo per svelare il rapporto che lo lega a Faye.
Intanto un incidente nella famiglia Tamietti regala a Lip e a Tami una nuova opportunità. Il tradimento di Faye porta Frank davanti a un giudice.
Mentre Frank trova un posto comodo dove vivere, Lip ha dei ripensamenti quando Tami porta avanti un piano per il loro futuro. Ian, invece, scopre un nuovo lato di Mickey.
Nel finale di stagione, Debbie volta pagina in amore, la nuova attività di Kev decolla e Lip cerca di convincere Tami a rimanere a Chicago mentre Frank è fuori dai Gallagher.