"Quando le luci si spengono la battaglia ha inizio"
Sono passati due anni e Larry Dailey (Ben Stiller) ha lasciato il museo di Storia Naturale, dove lavorava come guardiano notturno, ed è entrato nel mondo degli affari diventando un importante imprenditore. Durante una visita al museo scopre che tutte le ricostruzioni, tranne alcune più popolari quali Teddy Roosevelt (Robin Williams), Rexy lo scheletro del T-rex e la tavola d'oro del faraone Ahkmenrah, saranno sostituiti con degli ologrammi. In seguito Larry riceverà una allarmante richiesta di aiuto da parte di Jedediah (Owen Wilson) il quale, insieme alle altre figure del vecchio museo, sta resistendo contro il fratello maggiore del faraone incontrato nel primo episodio che si è risvegliato, insieme a tutti i personaggi trasferiti e all'intero museo "più grande del mondo" grazie ad uno scherzo di una simpatica scimmietta cappuccina..
$150.0M
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Larry Daley
Amelia Earhart
Jedediah Smith
Kahmunrah / The Thinker / Abe Lincoln
Theodore Roosevelt
Ivan the Terrible
Napoleon Bonaparte
Octavius
Dr. McPhee
George Armstrong Custer
Al Capone
Attila the Hun