Los Expedientes X parecían haber acabado. Sin embargo, 14 años más tarde, hay indicios de nuevos sucesos relacionados con extraterrestres. Los inspectores Fox Mulder y Dana Scully vuelven a reunirse cuando el FBI recibe un testimonio de varias mujeres que aseguran, basándose en sus memoria fragmentada, la extracción de sus respectivos fetos tras una abducción. Los dos agentes, junto a Walter Skinner y varios viejos conocidos, abrirán de nuevo los expedientes referidos al mundo paranormal para afrontar esta renovada amenaza.
Trece años después de los últimos acontecimientos, Tad O'Malley, un popular teórico de las conspiraciones, acude a Fox Mulder y Dana Scully en busca de ayuda para lo que cree es una enorme conspiración del gobierno.
Cuando un científico se suicida de repente, Mulder y Scully investigan qué fuerza invisible le puede haber conducido a ello. Lo que descubren es un laboratorio donde la experimentación genética extrema ha estado sucediendo desde hace décadas, criando pacientes que poseen poderes inesperados y peligrosos - y que albergan resentimientos profundos.
Mulder cuestiona su fe en lo inexplicable. Se trata de tener las pruebas de la existencia de la nueva criatura que él y Scully investigan antes de sacar conclusiones.
Mulder y Scully son enviados a investigar el asesinato de un funcionario de la ciudad, que parece que ningún ser humano pudo haber cometido.
Cuando una galeria con arte potencialmente ofensivo es bombardeada, Mulder y Scully intentan encontrar alguna manera de comunicarse con el que puso la bomba, quien se encuentra en coma, para prevenir un futuro ataque.
Mulder y Scully descubren una verdad inesperada e impactante que tendrá ramificaciones globales.