Sezóna se nadále soustředila na chirurgickou praxi pěti mladých stážistů, kteří se snaží najít rovnováhu mezi výzvami konkurenční kariéry a obtížemi, které určují jejich osobní život. Odehrávala se ve fiktivní nemocnici Seattle Grace Hospital, která se nachází ve městě Seattle ve státě Washington. Zatímco první série kladla důraz především na nečekaný dopad chirurgického oboru na hlavní postavy, druhá série poskytuje detailní pohled na osobní zázemí jednotlivých postav a zaměřuje se na důsledky, které mají jejich rozhodnutí na jejich kariéru. V průběhu sezóny byly představeny nové dějové linie, včetně milostného trojúhelníku mezi Meredith Greyovou, Derekem Shepherdem a Addison Montgomeryovou, který je hlavním obloukem sezóny. Silně rozvinutá byla také dějová linie týkající se vztahu Izzie Stevensové s pacientem Dennym Duquettem, která měla za následek pochvalné kritiky a pozitivní reakce fanoušků.
Meredith s Cristinou probírají problémy ve svých vztazích v baru, ale jejich bědování je přerušeno, když barman Joe zkolabuje. Primář Webber se zotavuje po operaci mozku a jednoho z chirurgů určí jako zaskakujícího primáře – k velkému rozčarování jiného chirurga – a George pověří, aby mu hlásil, co se v nemocnici šušká. Zdrcená Meredith se dozvídá další informace o vztahu Dereka a Addison a zmatená Cristina se pokusí učinit rozhodnutí ohledně svého vztahu s doktorem Burkem.
Když po vážné dopravní nehodě dorazí do nemocnice Seattle Grace rodina, zjistí Alex, že jsou jejich zranění jen nejmenší z jejich problémů. Doktor Webber se zotavuje po operaci mozku a jeho žena se zřejmě obává o stav jejich manželství.
Některá rodinná tajemství vyjdou najevo, když je Meredithina matka, která trpí Alzheimerovou chorobou, přivezena do Seattle Grace na operaci. Na povrch vypluje i děsivá zpráva o Cristinině zdraví.
Cristina je během zotavování problémový pacient. Její chování nezlepší ani návštěva matky. Meredithina matka, doktorka Ellis Greyová, nutí nemocniční personál skákat, jak píská. Jeremiah, pacient s cystickou fibrózou, by mohl potřebovat lékařské znalosti doktorky Addison Shepherdové, ale pokud se ta do jeho operace zapojí, mohlo by to oddálit její vysoce očekávaný odjezd z nemocnice Seattle Grace, což by mělo dopad na vztah Meredith a Dereka.
Meredith a doktor Shepherd musí použít víc než jen medicínu, když tradicionalistický, věřící otec zakáže své dceři operaci, která by jí mohla zachránit život.
Kvůli vlakové nehodě dorazí do nemocnice mnoho zraněných pacientů, což Meredith rozptýlí při čekání na Derekovo konečné rozhodnutí.
Personál fascinuje pacient, který má zřejmě hysterické těhotenství.
Do Seattle Grace dorazí blízcí přátelé Dereka a Addison s žádostí o radikální operaci, která má zabránit rakovině prsou a vaječníků.
Díkůvzdání je pro stážisty i rezidenty náročnější, než si kdokoli z nich chce připustit.
Do nemocnice přijde muž s priapismem a Meredith si s rozpaky uvědomí, že s ním měla jednorázovku.
Cristina Yangová nemá soucit s vězenkyní (Rosanna Arquette), která ohrozí své zdraví, aby se dostala ze samotky.
Burke a Yangová se neshodnou, jak by měli léčit chlapce, který zřejmě nechce potřebnou transplantaci srdce.
Izzie nedokáže ignorovat jiskru, která přeskočí mezi ní a pacientem, jenž čeká na transplantaci srdce. George léčí Bex, náctiletého hermafrodita.
Meredith a Cristina si lžou o svých vztazích. George musí propustit postarší pacientku, která už není nemocná, ale odmítá nemocnici opustit.
Zdravotní sestry v Seattle Grace stávkují, takže si lékaři musí vystačit sami. Přítelkyně (June Lockhartová, Betty Garrettová a Rae Allen) postarší pacientky odhalí Meredithinu chybu.
Meredithina předtucha, že bude mít zlý den, se vyplní, když dorazí lékařský případ, který ohrozí životy všech na operačním sále.
Navzdory snahám personálu Seattle Grace se situace černého kódu vystupňuje. Muž s bombou v hrudi zůstává na Burkeově operačním sále a těžce zraněný manžel Baileyové je v péči Dereka. Baileyová stále ještě neporodila. Na Richarda, který není v dosahu bomby, dolehne stres a on prodělá podezření na infarkt.
Do Seattlu dorazí někdo z Derekovy a Addisoniny minulosti. Burke zjistí Cristinino tajemství. Meredith se po návštěvě u matky snaží zjistit rodinná tajemství.
Meredith a George jsou v práci najednou na ostří nože. Baileyová je sice technicky vzato stále na mateřské, ale léčí Addison s nezvyklým ženským problémem.
Cristina má špatný den, když jí Baileyová nařídí, aby se jí starala o dítě. Derek a Addison si promluví o svém vztahu.
Když v Seattle Grace dojde k řadě úmrtí, odhalí tajuplné události, jak jsou doktoři pověrčiví. Izzie je nervózní kvůli Dennyho operaci.
George začne překračovat meze pohostinnosti v Burkeově bytě. Meredith zjistí tajemství o svém otci. Baileyová se obává, že se k ní budou kolegové chovat jinak, když je teď matka. Alex dostane lekci v chování k pacientům.
Izzie se George vyptává na osobní detaily z jeho života. Addison přibere Alexe k citlivému případu. Burke léčí svého hudebního hrdinu.
Stážisti léčí rodinu, která měla dopravní nehodu. Derek se nechá ovládnout emocemi. Burke a Izzie mají nový návrh pro Dennyho.
Finn vysvětlí, v jakém zdravotním stavu je Meredithin a Derekův pes. Meredith musí jeden den pracovat s Callie. Burke a Izzie dál hledají nové srdce pro Dennyho.
První část finále řady: Izzie a George pečují o Dennyho, když je stále důležitější mu najít nové srdce. Cristina má nečekaně na starost pohotovost. Derek se snaží vyrovnat s vědomím, že má v rukou život kamaráda.
Druhá část finále řady: Richard vyslýchá personál ohledně stavu pacienta. Callie Georgeovi řekne, co k němu cítí. Meredith se sejde s Derekem, aby rozhodli o osudu svého psa.